价值41亿美元，最贵核药喊停
2024年6月4日，百时美施贵宝（下称BMS）表示目前已经暂停了核药RYZ101的3期试验的新患者招募，在与核药研发商RayzeBio发言人通过电子邮件证实后，表明暂停原因是RYZ101选择的核素——α粒子放射性同位素锕-225供应短缺。
图片源自Clinical Trials官网
核药研发偶尔会因供应限制而不得不暂缓进度，这已成为行业间的共识。只是，BMS身处核药这一看似永远没有寒冬的热门赛道，不得不以喊停3期临床试验为代价，亲身体验这一点。
毕竟，曾几何时，BMS以溢价约250%、总计41亿美元的大手笔收购核药新星RayzeBio。对于彼时肿瘤业务急需新鲜血液的BMS来说，此乃拓展业务板块的壮举，也是让业绩回升的豪赌。
核药超新星：成立3年，41亿美元卖身
2023年12月26日，BMS和RayzeBio公司宣布达成最终合并协议，根据该协议，BMS将以每股62.50美元的价格现金收购RayzeBio公司，总股本价值约41亿美元。据悉，该交易获得了BMS和RayzeBio公司董事会的一致批准。
RayzeBio管线，源自RayzeBio官网
核药超新星RayzeBio的故事一度被业内传颂：2020年成立，在管线中仅有三款产品的情况下，在三年内顺利完成4轮融资，融资总额达到4.18亿美金。也是在三年时间内，RayzeBio在资本预冷的2023年逆势上市，并且成功筹集了3.11亿美金，成为当年美股生物科技领域的第二大IPO典型案例。不仅如此，就在上市三个多月后，RayzeBio被BMS以41亿美金、溢价250%收购。
将RayzeBio称为“风口上的猪”似乎有失公允。
RayzeBio的新型专有肽RYZ801，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3），用于基于锕的放射性疗法治疗肝细胞癌，目前正在进行IND研究。此外，针对CA9的管线目前也进入了IND。
RayzeBio的潜在BIC管线中，最受瞩目的便是RYZ101。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2（SSTR）的放射性核素偶联药物（RDC）。这款药物与目前大部分核药最大的区别在于其选择的核素。
核素即放射性同位素，指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭增殖的癌细胞。目前在RDC领域使用的核素主要以β核素为主，例如诺华的明星核药Lutathera，选择的β核素放射性同位素。
而RYZ101则选择了α粒子放射性同位素锕-225作为核素。与β粒子相比，α粒子可以提供比β粒子高400倍的能量，导致更频繁的双链DNA断裂，从而杀灭肿瘤细胞。理论上，RYZ101在疗效上有望比选择β核素的核药更胜一筹。
RYZ101正迈向用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的3期临床试验阶段，以及用于治疗小细胞肺癌和其它潜在肿瘤的早期开发阶段。不管是从研发进度还是治疗潜力来看，RYZ101都有可能成为GEP-NETs领域新疗法的潜力；一旦成功，或将为核药的研发开辟一条新道路。
BMS也正是看中了这一点。
值得一提的是，除了RayzeBio的临床前景之外，BMS对RayzeBio即将在印第安纳波利斯建成约6000万平方米的工厂也表示出兴趣。此前，RayzeBio就在官网上表示，正在逐步建设该工厂生产锕-225的能力。
可以说，BMS在收购之初，就将核药供应链的完善纳入了今后业务规划的考量中，但仍然难逃同位素短缺的怪圈。
锕-225供应：关键一步慢半拍，加速投产来不及
在提及创新药研发的多种不易时，核药的研发难度又因其特性而被单独列出。供应链、合适的同位素的选择、药物疗效和运输中的物流环节等，对于一家Biotech尤其是初创Biotech来说，都是需要攻克的难点。其中，供应链更是影响核药销售的关键因素之一。与可以长时间保存的普通药物不同，核药中核素半衰期非常短，导致核药保质期可能只有几天。这就要求药企不但要有生产能力，还要有配送能力。
以比BMS更早斥巨资引进核药管线的诺华，也比BMS更早面临相同的问题。
2022年3月，诺华的Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。2023年一季度，在供应极度紧张的情况下，Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元，同比增长18%，超出华尔街11%的预期。同年二季度，Pluvicto继续放量，销售额为2.4亿美元。这也使得，上半年Pluvicto销售总额达到4.5亿美元。业界认为，不出意外，Pluvicto在2023年的销售额将轻松超过10亿美金，由此跻身重磅炸弹行列。
而Pluvicto在2023年的实际销售额为9.8亿美元。尽管亮眼，却没有释放出全部潜能。原因正是出在供应上。
由于需求量巨大，Pluvicto因同位素供应短缺导致产能不足，从而造成巨大的临床需求缺口；另外，该种药物保质期只有几天，无法提前储备，限制了Pluvicto的广泛应用。迫使诺华暂停患者的招募工作。在所有化疗均没有意义的情况下，本应迎来活命希望的患者只能等待数月，听凭运气。
而BMS的看中的RYZ101，其选择的核素锕-225半衰期为10天，在自然界中极少，必须人工合成。而国际上，用于临床研究或药物合成用的锕-225同位素主要利用钍-229衰变产生，每年产量不足2.5居里，曾创下100万美金/mCi（毫居里）的价格极值，被称为“地球上最稀有的药物”。
尽管多国加入锕-225量产竞争，但由于BMS前期对锕-225的生产进度把控不足，RayzeBio2023年于印第安纳波利斯建造的量产锕-225核素以及核药制剂的工厂到现在还未完全投入使用。慢了“关键一步”的后果，就是RYZ101的3期临床暂停，被迫上演与竞对诺华别无二致的一幕。
诺华的警钟没有震醒竞对BMS，但却给阿斯利康带来解法。
2024年3月，阿斯利康宣布收购核药公司Fusion Pharmaceuticals（下称Fusion），交易对价为24亿美元。
Fusion恰巧也正在进行锕系元素治疗前列腺癌的2期研究。Fusion公司目前最领先的研发项目是前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的放射性疗法——FPI-2265，该疗法作为转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）的治疗方法，正在进行2期临床试验。FPI-2265递送放射性同位素正是锕-225。
尽管光芒比不上超新星RayzeBio，但Fusion的锕-225生产设施已于2024年1月全面投入运营。这意味着阿斯利康在收购Fusion时，起码不会有2期临床被迫喊停的后顾之忧，也有助于让后续的商业化之路更加通达。
全球同位素量产加速
锕-225量产道路险且长，多国纷纷加入产能竞争。
2021年，加拿大核实验室（CNL）和德国ITM同位素技术慕尼黑公司（ITM Isotope Technologies Munich SE）签署的合作备忘录，合作推进锕-225生产技术的研发和工业化应用。加拿大核实验室还在2023年与萨斯喀彻温大学核创新中心达成协议，进一步助推锕-225的产量提升30倍以上。
2022年，俄罗斯原子能医疗保健公司（Rusatom Healthcare）副总经理科贝索娃表示，俄罗斯国家原子能集团公司（Rosatom）已准备在奥布宁斯克开始建设欧洲最大的放射性药物生产厂，计划最快于2025年商运，建设费用约为90亿卢布，产能为8.9万居里/年。它将生产最常用的放射性药物（如碘-131、钐-153和钼-99），以及某些有前景的放射性药物（如镥-177、锕-225和镭-223）。
国内方面，2024年初，中国科学院近代物理研究所核化学室研究员秦芝团队，利用兰州重离子加速器研究装置（HIRFL）提供的束流轰击金属钍靶，采用自主研制自动化分离设备，制备出医用同位素锕-225。相关成果申请授权了一项发明专利《一种分离锕-225的自动化处理装置及其操作方法》。
据悉，秦芝团队利用HIRFL提供的束流轰击金属钍靶，打通了医用同位素锕-225的化学分离纯化流程，并采用自主设计加工的自动化分离系统，实现了医用同位素锕-225的高效、可重复的批量化分离纯化，避免了繁琐的手动操作和高剂量放射性对操作人员带来的潜在风险。此项突破有望改变国内锕-225全部依赖进口的局面。
企业也加入锕-225商业生产市场。
医疗放射性同位素公NorthStar与2023年在美国实现治疗用放射性同位素锕-225的商业生产。一台定制的IBA Rhodotron TT 300-HE电子束加速器已经交付给NorthStar在威斯康星州Beloit的Ac-225新生产基地。这一设施将专门用于生产无载体添加的锕-225。
成立于2023年，坐落于广东省，由英国双院士领衔，合作清华核研院的磐美迪控股（深圳）有限公司聚焦“地球最稀有的药物”Ac-225的研发、生产、销售，致力于突破与解决我国长期依赖进口的技术和产能双瓶颈。
回到BMS，这家跨国巨头的补救措施无法改变RYZ101 在3期试验暂停患者招募的事实，不过其已有的举措或许会让RYZ101在后续的商业化道路上少一些阻碍。2024年3月，BMS支持的核药企业Ratio与CDMO PharmaLogic扩大制造协议，尽力确保商业GMP级供应链。
此外，RayzeBio的发言人也一再强调，目前所有参加ACTION-1 的患者都将继续接受治疗，并计划在第三季度恢复新患者招募。
*封面来源：神笔PRO
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